8月9日，這個在日歷上看似普通的日子，在我國藥品監(jiān)管史上卻有著極不平凡的意義。四年前的這一天，《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》簽發(fā)，在那個同樣炎熱的夏季，藥審改革的大幕徐徐開啟……

　　記得當(dāng)時一位老前輩感慨地對我說：“國務(wù)院專門就藥品內(nèi)容發(fā)文，在我印象中這還是第一次。”更讓人沒有想到的是，之后，就仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價、藥品上市許可持有人制度試點等事宜，國務(wù)院辦公廳陸續(xù)發(fā)布相關(guān)文件，特別是兩年后中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，更是將改革推向了前所未有的高度。

　　黨中央、國務(wù)院對藥審改革的關(guān)注給了監(jiān)管部門無窮的動力，也讓行業(yè)充滿期待。為了讓政策盡快落地，藥監(jiān)部門快馬加鞭，夜以繼日，一系列配套文件緊鑼密鼓地出臺。曾經(jīng)的“周五見”一度在業(yè)內(nèi)傳為美談，宣武門西大街26號院2號辦公樓在暗夜燈光的陪伴下默默見證了這一切。

　　四年，彈指一揮間。忙碌的日子如白駒過隙，一去不返。那就讓我們來盤點一下，被業(yè)內(nèi)稱為具有劃時代里程碑意義的改革為我們留下了什么，這四年來醫(yī)藥行業(yè)又發(fā)生了哪些變化？

　　創(chuàng)新，越來越多的救命藥走近患者

　　可以說四年來業(yè)內(nèi)最熱的一個詞就是“創(chuàng)新”，這也是本次改革的精髓。新藥定義不再是過去“未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”，而是“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”，一字之差道出了“全球新”的真諦。

　　在“全球新”政策的引領(lǐng)下，藥品上市許可持有人制度試點、藥品優(yōu)先審評審批、化學(xué)藥生物等效性試驗備案管理、藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批等一系列鼓勵創(chuàng)新政策相繼推行，力度空前，鼓舞人心。一條條創(chuàng)新舉措打出改革“組合拳”，激發(fā)了創(chuàng)新者的研發(fā)熱情，一大批海歸創(chuàng)業(yè)的創(chuàng)新型企業(yè)脫穎而出，一個又一個創(chuàng)新藥品相繼問世。

　　這幾年來，我們會經(jīng)常聽到有關(guān)新藥上市的消息。從2016年的聚乙二醇干擾素α2b注射液、托珠單抗注射液、貝那魯肽注射液、13價肺炎球菌結(jié)合疫苗，到2017年的甲磺酸奧希替尼片、伊布替尼膠囊、維莫非尼片，再到2018年的呋喹替尼膠囊、羅沙司他膠囊、馬來酸吡咯替尼片、特瑞普利單抗注射液、信迪利單抗注射液，一批批具有明顯臨床價值的創(chuàng)新藥通過優(yōu)先審評程序獲批上市。這些藥品大多是抗腫瘤、抗感染等重要治療領(lǐng)域的新藥，為那些被疾病折磨的患者帶來了更多生的希望。

　　眾多新藥上市的背后是審評審批加速度的成果。據(jù)統(tǒng)計，四年來，新藥申報數(shù)量持續(xù)增長，數(shù)據(jù)顯示，2016年，共受理化藥創(chuàng)新藥注冊申請90個品種，較2015年增長18%；2017年受理化藥創(chuàng)新藥注冊申請149個品種，較2016年增長了66%；2018年，受理1類創(chuàng)新藥注冊申請264個品種，較2017年增長了21%，而審評審批平均用時縮短了近一半。

　　根據(jù)國家藥品監(jiān)管統(tǒng)計年報數(shù)據(jù)，2016年共批準(zhǔn)新藥臨床4011件，新藥證書及批準(zhǔn)文號5件；2017年共批準(zhǔn)新藥臨床734件，新藥證書及批準(zhǔn)文號20件；2018年共批準(zhǔn)新藥臨床312件，新藥證書及批準(zhǔn)文號25件。這意味著除已上市藥品外，一批創(chuàng)新藥正走在臨床試驗的路上，未來三至五年還會有更多創(chuàng)新藥上市。

　　提質(zhì)，仿制藥一致性評價優(yōu)勝劣汰

　　鼓勵創(chuàng)新是解決增量的問題，而開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價則是解決存量的問題。一致性評價在業(yè)內(nèi)認(rèn)為是一項困難較大的任務(wù)，投入大，耗時長，前期還曾遇到參比制劑難找、BE資源緊張等難題，致使在評價開展初期，出現(xiàn)了積極參與、選擇放棄和猶豫觀望三足鼎立的態(tài)勢。

　　面對一致性評價這一較為龐大的工程，企業(yè)做出了不同的戰(zhàn)略選擇：有的企業(yè)品種較多但仍然全部積極參與評價，有的企業(yè)根據(jù)市場情況選擇了部分品種進(jìn)行評價，有的企業(yè)則選擇全部放棄評價。值得注意的是，積極參與評價的并非全部是經(jīng)濟實力雄厚的大企業(yè)，而選擇放棄的也不乏實力不錯的廠家，個中原因值得思考。

　　后來，隨著BE資源的持續(xù)釋放、參比制劑目錄以及《中國上市藥品目錄集》的不斷完善，一致性評價穩(wěn)步開展。按照國務(wù)院文件要求，先期開展評價的基藥目錄的289個品種，目前過評數(shù)量并不是太多，占比尚未超過20%。分析認(rèn)為289品種中有很多品種批文數(shù)量過多，同一品種有超過100、200甚至500個批文，而基藥價格低廉，銷售額并不高，企業(yè)選擇戰(zhàn)略性放棄也是情理之中。

　　隨著基藥目錄的動態(tài)調(diào)整，289品種將不再是關(guān)注重點，而289之外的品種開展評價的卻不在少數(shù)，就連目前尚未正式開展的注射劑一致性評價業(yè)內(nèi)也已是躍躍欲試。這些跡象表明企業(yè)更多是根據(jù)藥品的市場使用狀況選擇是否開展評價，市場需求才真正是企業(yè)發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)。據(jù)此預(yù)測，三至五年后，隨著大部分一致性評價品種的落地，市場格局將會發(fā)生新的變化，部分企業(yè)將會實現(xiàn)品種轉(zhuǎn)型，部分企業(yè)或?qū)⒃趦?yōu)勝劣汰的環(huán)境下退出市場。

　　機遇，藥品上市許可持有人帶利好

　　2015年11月4日，經(jīng)全國人大授權(quán)，藥品上市許可持有人制度試點工作啟動。這一在歐美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)普遍推行的藥品注冊制度，使研發(fā)機構(gòu)等不具備生產(chǎn)資質(zhì)的主體，得以通過合作或委托生產(chǎn)的方式獲得藥品上市許可，為藥品研發(fā)企業(yè)帶來了機遇。藥品上市許可持有人數(shù)據(jù)庫信息顯示，截至今年7月底，已納入上市許可持有人品種3239個（以藥品批準(zhǔn)文號計），上市許可持有人主體156個。

　　其實，制度設(shè)計的初衷是鼓勵藥品研發(fā)機構(gòu)或者科研人員積極參與，成為持有人。但是由于體制機制等種種因素的制約，科研院所或高等院校的科研人員卻少有問津，MAH制度帶來最大利好的是中小型研發(fā)企業(yè)。據(jù)了解，十個試點省（市）提交的藥品上市許可持有人注冊申請中，研發(fā)機構(gòu)占比超過50%。制度的實施讓這些專注于研發(fā)的企業(yè)不再“賣青苗”，而是以委托生產(chǎn)的方式對產(chǎn)品實施全生命周期管理。

　　當(dāng)然最難的也是這個全生命周期管理。按照規(guī)定，持有人要對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)制造、經(jīng)銷配送、不良反應(yīng)監(jiān)測等承擔(dān)全部法律責(zé)任。我們了解到，部分試點品種的持有人按照相關(guān)政策要求，建立了質(zhì)量保證體系和藥物警戒體系，落實藥品生產(chǎn)制造、經(jīng)銷配送、不良反應(yīng)監(jiān)測等方面的主體責(zé)任，保證了試點品種正常平穩(wěn)運行。但是，有的持有人藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗不足，缺乏對藥品生產(chǎn)過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督的能力，有可能導(dǎo)致受托生產(chǎn)企業(yè)降低藥品安全責(zé)任感，帶來違規(guī)風(fēng)險，需要引起關(guān)注。

　　按照方案試點三年的期限，試點于2018年11月4日結(jié)束。當(dāng)年10月26日，全國人大決定將試點期限延長一年，也就是到今年的11月4日。屆時在修訂的藥品管理法中，有望明確全面實施藥品上市許可持有人制度。

　　核查，藥物臨床試驗造假無處藏身

　　提到藥審改革，就不得不說一說“7·22”事件。四年前，那一場震驚全行業(yè)的數(shù)據(jù)核查，猶如一聲驚雷，打破了業(yè)內(nèi)潛規(guī)則，震醒了沉睡著的人們。

　　200多個檢查組，2000多名檢查員，對1000多家機構(gòu)開展現(xiàn)場檢查，千余個品種主動撤回，30多個存在真實性、安全性、合規(guī)性問題的注冊申請不予批準(zhǔn)，10多個臨床試驗機構(gòu)及合同研究組織予以立案調(diào)查……

　　這場刮骨療毒、刀刃向內(nèi)的改革凈化了藥物臨床試驗生態(tài)環(huán)境，讓造假沒有了容身之地。

　　當(dāng)時，這場數(shù)據(jù)核查也帶來了臨床試驗價格的飆升，據(jù)稱BE價格一度漲到兩三百萬，盡管如此，臨床機構(gòu)仍然接單謹(jǐn)慎，臨床試驗資源緊俏。對于不太缺錢的臨床機構(gòu)而言，錢可以不賺，壞了名聲才是不值。

　　之后，在藥監(jiān)等有關(guān)部門的努力下，臨床試驗資源進(jìn)一步釋放，越來越多的臨床機構(gòu)有資格承擔(dān)一期臨床試驗或BE試驗，有效緩解了臨床試驗機構(gòu)不足的困境。

　　一些醫(yī)院內(nèi)部也推行了鼓勵機制，在人員職稱晉升等方面給予政策傾斜，將新藥創(chuàng)制納入人員晉升的考評機制中，激發(fā)醫(yī)生參與臨床試驗的積極性，一些醫(yī)生也發(fā)生了從“不愿做”到“主動做”的轉(zhuǎn)變。

　　現(xiàn)在看來，這種陣痛是行業(yè)需要付出的代價。四年來，業(yè)內(nèi)從不理解到慢慢接受再到主動規(guī)范，經(jīng)歷了一個發(fā)展變化的過程；申辦方、研究者以及管理人員的法規(guī)意識、倫理意識、規(guī)范意識和質(zhì)量意識也發(fā)生了很大改變，已從過去的簡單盲目申報轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒅貜娬{(diào)藥物的臨床價值，致力于研發(fā)有創(chuàng)新價值的新藥。據(jù)了解，現(xiàn)在已有越來越多的國際多中心項目在國內(nèi)開展，這表明了我國藥物臨床試驗水平正在逐步與國際接軌。

　　除此之外，實行藥品與藥用原輔料和包裝材料關(guān)聯(lián)審評審批，建立職業(yè)化的檢查員隊伍，加強審評隊伍建設(shè)等方面都取得了良好進(jìn)展，醫(yī)藥行業(yè)政策環(huán)境明顯改善，研發(fā)創(chuàng)新活力得到積極釋放，創(chuàng)新驅(qū)動的生態(tài)系統(tǒng)已經(jīng)初步形成。

　　對于改革中涉及的建立藥品專利鏈接制度，完善和落實藥品試驗數(shù)據(jù)保護制度，開展藥品注射劑再評價等內(nèi)容，業(yè)內(nèi)也極為關(guān)注。接下來，這些改革措施將如何推進(jìn)，讓我們拭目以待。（林言）