有了政策利好 基因治療產業化還需邁過人才關

　　本報記者 陳 瑜

　　上海市政府近日發布《上海市新一輪服務業擴大開放若干措施》，第6條明確提出：推進醫療科技領域的項目合作和取消外資準入限制，爭取允許外商投資人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用。

　　這并非上海首次鼓勵細胞治療、干細胞治療和基因檢測等產品的開發。2018年7月，上海市政府發文，明確提出要推動新型個體化生物治療產品標準化規范化應用，打造免疫細胞治療、干細胞治療和基因檢測產業集群；支持醫療機構開展基因檢測服務，把臨床需求確切、成本效益高的基因檢測項目納入醫保支付目錄。

　　“從基因檢測到基因診斷與治療，說明伴隨基因技術的發展，包括決策層面在內，對基因技術的認識越來越深入。”上海某生物公司首席執行官李怡平認為，允許外商投資人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用，會帶來與之相關的人才、經驗。從長遠來講，病人將最終受益，也將有利于整個國家生物技術蓬勃發展。

　　那么，基因治療的原理是什么？與常規治療方法相比有何不同？它是否預示著新醫學革命的到來？

　　經歷螺旋式發展后逐漸走出困境

　　何為基因治療？李怡平解釋，簡單地說，是將外源性的正常基因或有治療作用的基因通過一定方式導入人體靶細胞，以糾正基因的缺陷，從而達到治療疾病目的的生物醫學技術。

　　與一般意義上的疾病治療方法不同，基因治療針對的是疾病的根源——異常突變的基因本身。

　　基因治療的靶細胞主要分為兩大類：體細胞和生殖細胞。生殖細胞的基因治療涉及問題較多，技術也較復雜。如今開展的基因治療只限于體細胞。所謂體細胞基因治療，是將正常基因轉移到體細胞，使之表達基因產物，以達到治療目的。這種方法的理想措施是將外源正常基因導入靶體細胞內特定基因，用健康的基因精準替換異常的基因，使其發揮治療作用。

　　基因治療的概念最早可以追溯到1963年，經歷了螺旋式發展過程，進入21世紀以來，開始逐漸走出困境。

　　李怡平告訴科技日報記者，在目前體細胞基因治療中，最熱的是CAR-T細胞療法。“這是全球近5年迅速發展的技術之一，也是目前最前沿的生物科學技術。”

　　CAR-T細胞療法，全稱嵌合抗原受體T細胞免疫療法。與傳統的手術、放射、藥物等經典腫瘤治療手段相比，其特殊之處在于利用患者自身免疫系統治療，而非利用外來藥物攻擊癌細胞。

　　在CAR-T細胞療法中，專業人員從患者血液內分離出部分T細胞后，通過基因技術等對T細胞實行改造，使其能夠特異性識別腫瘤細胞抗原的CAR-T細胞，并將信號傳入胞內激活T細胞，讓T細胞擴增并靶向殺傷腫瘤細胞的作用。CAR-T細胞經體外擴增，再被回輸到患者體內，實現精準打擊。

　　“形象地說，是通過基因改造后，給T細胞裝了個‘核彈頭’，專門識別腫瘤細胞。”李怡平說，理論上，只要找到合適靶點，該療法對大部分類型癌癥都有效，并可對癌細胞的變化迅速作出反應。

　　2012年4月，美國女孩艾米麗(Emily)在經歷急性淋巴性白血病兩次復發后，命懸一線。但她的父母并沒有放棄，找到了費城兒童醫院，加入了諾華的一個Ⅰ期臨床項目(CTL019)，并成為第一個細胞免疫療法治愈的白血病患兒。

　　據媒體報道，為她治療的賓夕法尼亞大學細胞免疫療法中心主任卡爾·朱恩博士曾表示：“當時我們非常懷疑培養的T細胞能否對抗她體內的白血病癌細胞。”但治療至今，艾米麗體內已經持續未檢測到癌細胞了。

　　從絕望到希望，在接受了CAR-T細胞治療之后，艾米麗重獲新生，她的一家也成為明星。

　　需要更多擁有專業背景的轉化人才

　　近幾年，基因療法越來越熱，并被不少人認為給傳統治療手段無法觸及的疾病提供了新選擇。

　　自2016年以來，歐盟和美國藥監部門已經批準了6款基因療法產品，其中包括治療B細胞血癌的兩款CAR-T細胞療法，和4款治療嚴重單基因遺傳病的基因療法。如今，超過800種細胞和基因療法項目處于臨床開發階段。

　　據美國臨床試驗數據庫網站的資料顯示，全球現有至少200個與CAR-T療法相關的臨床研究項目，其中不乏輝瑞、諾華、羅氏等全球知名制藥公司的身影。相關咨詢機構預計，2019年至2028年間市場規模將呈指數增長，復合年增長率為46.1%，未來的市場空間預計在350億美元到1000億美元之間。

　　與這種研發熱度相對應的是，我國相關監管部門也出臺各項政策鼓勵和支持這類產品的開發。

　　“美國約有20個實驗室在最前沿領域進行富有創造性的研發，在我國這樣水平的實驗室可能只有1—2個，大部分實驗室開展的多是重復性研發。”李怡平認為，與國外相比，國內外在實驗室層面的探索性差異并不太大，二者的最大差距體現在產業化。“產業化最重要的體現是結果能重復，這需要投入大量資源。國外經歷了化學藥物開發過程，愿意花大量的資金用于成果轉化，開展毒性、動物實驗、工藝開發等方面的驗證。國外多是工業界懂細胞知識的轉化人才，我國更多的是教授博士后在從事這項工作。”

　　現有稅則影響生物醫藥研發用品進口

　　但CAR-T細胞治療也并非完美，病人接受CAR-T細胞治療面臨一個巨大的臨床風險——細胞因子風暴，也叫細胞因子釋放綜合征。臨床表現是病人高燒不退，如果不控制好，極有可能救不過來。正因如此，CAR-T的最后關鍵一步是嚴密監護病人。

　　李怡平告訴記者，個性化療法中，一個患者即為一個生產批次，目前公司雖然生產的批次號不算多，每月最多十幾個患者的批次，卻投入了三四百萬美元做信息管理系統，這亦是為商業化生產后的軟件對接奠定基礎。

　　“鮮有幾個公司愿意這么投。”李怡平同時強調，“做藥的要有敬畏心理，要有科學的態度。風險和獲益應該有個考量和比較，不能只有受益沒有風險，一定要掌握好度。創新有風險但如何把控好，這也體現了管理者的智慧。”

　　為包含基因治療在內的整個生物醫藥產業營造優良的生態環境，上海市在創新措施第24條提出：將探索建立生物醫藥企業研發用生物材料便捷通關常態工作機制，采用綜合評估方式分類管理，制定研發用生物材料便捷通關措施，幫助企業解決研發用生物材料的涉證通關問題，提升生物材料的通關便利化水平。

　　對此，上海科創中心海關關長詹慶華說，上海海關已在多方面做好準備，并在張江跨境科創監管服務中心設立了全國首個促進科創中心建設的專門機構。但我國稅則中沒有將科創研發進口生物醫藥特殊物品與一般貿易進口生物醫藥特殊物品加以區分，影響生物醫藥研發企業研發用物品的進口通關。他呼吁，國務院稅則委員會應推進研發用物品的簡化歸類，并借鑒國際先進做法，在確保國門生物安全的前提下，盡快形成協同創新機制，明確職責界限，優化前置審批，強化后續監管，進一步提升通關效能，共同打造優良的營商環境。