▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

20年前，當(dāng)人類基因組草圖完成測(cè)序后，不少科學(xué)家曾自信地認(rèn)為，人類將很快搞清基因組中蘊(yùn)藏的秘密，找到不同疾病背后的根源。然而很快，他們意識(shí)到自己錯(cuò)了。人不僅是基因的產(chǎn)物，更是基因調(diào)節(jié)的產(chǎn)物。如果將人類的基因組比作是一本說明書，其中只有1%-2%介紹了生命元件——蛋白質(zhì)要怎么制造。剩下的98%-99%，則決定了這些生命元件是否制造、何時(shí)制造、制造多少、如何調(diào)控……對(duì)于這部分，我們懂的還太少太少。

Illustration: V. Altounian/Science, in collaboration with Christian Stolte; (Data) GTEx Consortium

為此在10年前，科學(xué)家們啟動(dòng)了一個(gè)叫做基因型-組織表達(dá)（簡(jiǎn)稱GTEx）的大型研究項(xiàng)目，斥資1.5億美元，想要一舉搞清基因調(diào)控的遺傳學(xué)。10年里，科學(xué)家們陸陸續(xù)續(xù)公布了一些早期和中期的結(jié)果。而在今日，這項(xiàng)十年磨一劍的工作，終于迎來了里程碑式的爆發(fā)——來自多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)本周在《科學(xué)》、《細(xì)胞》等雜志上發(fā)表了15篇論文，介紹他們的發(fā)現(xiàn)。《科學(xué)》雜志也以封面報(bào)道的形式，對(duì)此進(jìn)行了介紹。

這個(gè)項(xiàng)目是怎么做的？

這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)庫(kù)包含了超過900人的數(shù)萬件組織樣本，主要來自逝者家屬的捐贈(zèng)。這些家屬原已同意將逝者的器官用于移植，也同意研究人員從逝者的大腦、肌肉、脂肪等組織中取樣用作分析。

▲本研究從不同的組織部位提取了樣本（圖片來源：參考資料[2]）

有了這些樣本后，科學(xué)家們對(duì)不同組織進(jìn)行了基因組測(cè)序，以及RNA的定量分析，以了解基因的表達(dá)情況。他們不僅能夠比對(duì)同一個(gè)個(gè)體不同組織內(nèi)的基因表達(dá)異同，還可以比較不同個(gè)體的同一組織里，基因表達(dá)存在哪些特征。

此外，研究人員們還分析了這些組織中的數(shù)量性狀基因座（QTL），了解基因組中特定的位點(diǎn)上，不同的遺傳變異會(huì)如何影響基因在不同組織里的表達(dá)。基于這些發(fā)現(xiàn)，我們就可以理解遺傳變異會(huì)如何影響基因表達(dá)與蛋白合成，從而理解基因調(diào)控的根本。

基因表達(dá)，男女有別

在多篇論文里，科學(xué)家們各自介紹了團(tuán)隊(duì)的最新發(fā)現(xiàn)。其中，一項(xiàng)關(guān)于男女有別的研究在《科學(xué)》的專題報(bào)道中得到了強(qiáng)調(diào)：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，男女之間的差異不僅僅是X染色體和Y染色體那么簡(jiǎn)單。相反，幾乎在所有檢測(cè)的組織中，都有因?yàn)樾詣e差異而出現(xiàn)表達(dá)水平不同的基因。總體來看，人類有37%的基因在某一類組織中的表達(dá)水平，會(huì)因?yàn)樾詣e不同而出現(xiàn)區(qū)別。

▲基因表達(dá)，男女有別（圖片來源：參考資料[3]）

研究人員們指出，我們?cè)缫阎琅酝饶行愿L(zhǎng)壽，而某些疾病也會(huì)有性別的偏好（某一性別更容易發(fā)病）。這些基因表達(dá)水平的差異，有助于讓我們從更個(gè)體化的角度來了解疾病。

不同組織，衰老速度不同？

另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)不同人類組織中，端粒有長(zhǎng)有短。端粒是染色體兩端的非編碼DNA區(qū)域，起到保護(hù)的作用。每當(dāng)細(xì)胞分裂一次，端粒就會(huì)縮短一些。因此，端粒的長(zhǎng)短，也被視作為人類衰老的生物標(biāo)志物。

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▲組織不同，端粒長(zhǎng)短也有區(qū)別（圖片來源：參考資料[4]）

過去，科學(xué)家們所研究的端粒樣本，大多來自血液。而通過比較不同組織之間的端粒長(zhǎng)度，他們發(fā)現(xiàn)在睪丸組織中，端粒最長(zhǎng)；而在全血組織中，端粒最短。此外，不同組織里的端粒長(zhǎng)度，隨著衰老而縮短的速度也不一樣：來自睪丸、卵巢、小腦、陰道、骨骼肌、以及甲狀腺的端粒，沒有出現(xiàn)與年齡相關(guān)的相對(duì)端粒長(zhǎng)度變化。

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基因調(diào)控：比想象中更復(fù)雜

研究人員們還發(fā)現(xiàn)，一些影響基因表達(dá)的遺傳變異，具有高度的組織特異性，即只會(huì)影響特定的組織。相反，另一些遺傳變異，則具有更為廣泛的影響力。從機(jī)理上看，這些變異往往會(huì)影響細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子與基因的啟動(dòng)子或是增強(qiáng)子的結(jié)合，從而影響基因表達(dá)。

▲不同的組織具有不同的基因表達(dá)模式（圖片來源：參考資料[5]）

科學(xué)家們指出，許多基因同時(shí)受到多種遺傳位點(diǎn)變異的影響，又額外為基因調(diào)控增添了一層復(fù)雜性。此外，他們還指出，存在許多細(xì)胞類型特異的QTL，在細(xì)胞層面上對(duì)基因進(jìn)行精準(zhǔn)的調(diào)控。隨著樣本數(shù)量的增加，更多這樣的調(diào)控機(jī)制還會(huì)浮出水面。

是終點(diǎn)，更是起點(diǎn)

這一系列研究為整個(gè)項(xiàng)目劃上了一個(gè)終止符。但正如一些人所言，這些發(fā)現(xiàn)雖然意義重大，卻還遠(yuǎn)未臻完美。比如有生物學(xué)家指出，整個(gè)項(xiàng)目中，樣本捐贈(zèng)者缺乏多樣性，導(dǎo)致85%捐贈(zèng)人都是白人。對(duì)于其他族裔，這些發(fā)現(xiàn)的意義會(huì)打上一些折扣。未來，類似這一項(xiàng)目的大規(guī)模研究，會(huì)讓我們對(duì)人類的遺傳學(xué)有更透徹的理解。屆時(shí)，或許我們能真正看清生命的全貌。

本文題圖：V. ALTOUNIAN/SCIENCE IN COLLABORATION WITH CHRISTIAN STOLTE; (DATA) GTEX CONSORTIUM

參考資料：

[1] ‘Invaluable’ database helps solve mystery of how genes are regulated, Retrieved September 10, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/09/invaluable-database-helps-solve-mystery-how-genes-are-regulated

[2] The GTEx Consortium, (2020), The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aaz1776

[3] Meritxell Oliva et al., (2020), The impact of sex on gene expression across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aba3066

[4] Kathryn Demanelis et al., (2020), Determinants of telomere length across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aaz6876

[5] Sarah Kim-Hellmuth et al., (2020), Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aaz8528

[6] GTEx Consortium releases fresh insights into how DNA differences govern gene expression, Retrieved September 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/biom-gcr090920.php

[7] Biological sex affects genes for body fat, cancer, birth weight, Retrieved September 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/nu-bsa090920.php

[8] Telomere length varies across human tissue types, Retrieved September 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/uocm-tlv090320.php