生活中，我們有時(shí)會(huì)遇到以下現(xiàn)象，如夫妻雙方在準(zhǔn)備計(jì)劃生育的時(shí)候，出現(xiàn)幾年未避孕，卻沒(méi)有懷孕；或者是雖然懷上了，但是發(fā)育幾個(gè)月卻停育或者流產(chǎn)；對(duì)于孩子發(fā)育來(lái)說(shuō)，有些孩子持續(xù)性地發(fā)育遲緩，智力反應(yīng)比同齡孩子明顯滯后，這些都應(yīng)引起家長(zhǎng)的高度重視。這些情況很有可能與我們自身的遺傳物質(zhì)，染色體異常相關(guān)，我們?nèi)梭w有可能是攜帶者。本期內(nèi)容有請(qǐng)寶雞市婦幼保健院遺傳優(yōu)生實(shí)驗(yàn)室主任唐凱講解染色體異常遺傳病的相關(guān)知識(shí)。

染色體異常遺傳病

染色體異常遺傳病（簡(jiǎn)稱染色體病），指染色體的數(shù)目異常和形態(tài)結(jié)構(gòu)畸變，可以發(fā)于每一條染色體上。

染色體異常遺傳病在自發(fā)性流產(chǎn)、死胎、早夭中占50%以上，新生兒中發(fā)病率約點(diǎn)1%，是性發(fā)育異常及男女不孕癥、不育癥的重要原因，也是先天性心臟病、智能發(fā)育不全等的重要原因之一。隨著染色體分帶技術(shù)、PCR技術(shù)、DNA檢測(cè)技術(shù)等的發(fā)展，對(duì)染色體畸變與疾病關(guān)系的認(rèn)識(shí)日益加深，染色體病日趨增多。

綜合許多國(guó)家的資料，大約有15%的妊娠發(fā)生流產(chǎn)，而其中一半為染色體異常所致，即約為5%-8%的胚胎有染色體異常。不過(guò)在出生前，90%以上已有自然流產(chǎn)或死產(chǎn)。流產(chǎn)愈早，有染色體異常的頻率愈高。

分類：

常染色體異常

性染色體異常

本期我們首先了解關(guān)于常染色體異常的相關(guān)知識(shí)

三體綜合征(常染色體異常)

21三體綜合征

先天愚型是最主要的染色體疾病,此病的病因是多了一個(gè)小的G組染色體(后來(lái)確定為21號(hào))，故此病又稱為21三體綜合征。

新生兒中21三體綜合征的發(fā)病率約為1/800或1.25%，但男性患兒多于女性。母親年齡是影響發(fā)病率的重要因素。根據(jù)國(guó)外資料，如果一般人出生時(shí)的母親年齡平均28.2歲，則本病患兒母親平均年齡為34.4歲，如母齡20歲后為1：2000，35歲后為1：300，40歲后為1：100，45歲后升至1：50。

臨床表現(xiàn)

先天愚型患兒出生時(shí)體重和身長(zhǎng)偏低，肌張力低下，突出的是顱面部畸形等，腹肌張力低下而膨脹，故常有腹直肌分離或臍疝，約1/2以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道連通、和運(yùn)脈導(dǎo)管未閉,消化道的畸形如十二指腸的狹窄、巨結(jié)腸、直腸脫垂及肛門閉鎖等也偶爾可見。

在男性常有隱睪，睪丸有生精過(guò)程，但精子常減少，性欲下降，尚未見有生育者。女性患者通常無(wú)月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。精神發(fā)育遲滯或智力低下(mental retardation,MR)是本病最突出最嚴(yán)重的表現(xiàn)，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50之間，高于50的很少。行為、動(dòng)作傾向于定型化，抽象思維能力受損最大。

實(shí)驗(yàn)室檢查

過(guò)氧化物岐化酶(SOD-1)活性可增高50%，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。此外，患者對(duì)阿托品特別敏感，患者乙酰膽堿缺陷或許可以解釋智力低下、應(yīng)變力差、便秘等癥狀，而免疫功能失調(diào)，如淋巴細(xì)胞和丙球蛋白減少則是患兒易感染的原因。

核型

核型可分為三型，各型的比例是：典型的(游離型)，即47，+21占95%;嵌合型即46/47，+21占1%-2%;易位型占3%-4%。游離型全身體細(xì)胞均多一條21號(hào)染色體，臨床癥狀典型而且顯著。由于嵌合型通常具有兩個(gè)細(xì)胞系，其癥狀表現(xiàn)取決于異常細(xì)胞所占的比例，故差異很大，但一般較典型者為輕。如果三體細(xì)胞很少，則表現(xiàn)與正常人無(wú)異。易位型的核型有多種,最常見的是Dq21q，占全部易位型的 54.2%,其次是21qGq,占40.9%，其它易位型5%。一般說(shuō)來(lái)，易位型的癥狀比典型的要輕些。無(wú)論體積易位，患者雖然只有46條體，但因一條21號(hào)易位到了另一條D組或G組染色體上，加上正常的兩條21號(hào)，仍多了一條額外的21號(hào)長(zhǎng)臂，而決定本病的關(guān)鍵區(qū)帶為21號(hào)長(zhǎng)臂，故臨床上仍表現(xiàn)出21三體的癥狀。

遺傳學(xué)

典型的21三體幾乎都是新發(fā)生的，與父母的核型無(wú)關(guān)，經(jīng)是減數(shù)分裂時(shí)不分離的結(jié)果。不分離主要常發(fā)生在母方生殖細(xì)胞，約占病例數(shù)的95%，另5%見于父方，而且主要發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。典型的21三體只有極少一部分是遺傳的，即母親是本病患者。

嵌合型患者有兩個(gè)或兩個(gè)以上的細(xì)胞系。它們是合子后(post-zygotic)有絲分裂不分離的結(jié)果。如果第一次卵裂時(shí)發(fā)生不分離，就會(huì)產(chǎn)生47，+21和45，-21兩個(gè)細(xì)胞系。而后一種細(xì)胞是很難存活的。因此，導(dǎo)致嵌合體的不分離多半發(fā)生在以后的某次有絲分裂，所有嵌合體內(nèi)都有正常的細(xì)胞系。

易位型的21三體征患者細(xì)胞中有一條易位的染色體，后者通常由一條D組或G組染色體與21號(hào)染色體長(zhǎng)臂通過(guò)著絲粒融合(羅氏易位)而成。Dq21q易位中，55%是新發(fā)生的，45%是由于雙親之一有平衡易位。21qGq 易位幾乎全部(96%)是新發(fā)生的，由遺傳而來(lái)的僅占4%。

各種易位的遺傳后果不同。Dq21q平衡易位的攜帶者通過(guò)減數(shù)分裂可以形成6種配子，而受精后除不能發(fā)育者外，可以產(chǎn)生正常胎兒、易位型三體患兒和平衡易位攜帶者三種胎兒。因此，檢出平衡易位攜帶者的雙親具有重要意義。

遺傳咨詢

各種類型再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不同。對(duì)游離型的21三體性，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率與年齡特異風(fēng)險(xiǎn)率相近(即35歲以下約為0.5%，35%歲以上約為1%)。然而，如雙親(通常是母親)之一嵌合體則風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。總之，已產(chǎn)生一個(gè)21三體患兒，其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)0.5%,而染色體畸變的總風(fēng)險(xiǎn)為1.2%，即不排除再生產(chǎn)其它染色體異常的患兒。

易位型有大約1/2的病例是新發(fā)生的，另1/2是雙親的之一平衡易位引起的。前者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很小，而平衡易位導(dǎo)致的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)估計(jì)。理論上如雙親之一為平衡易位攜帶者，產(chǎn)出患兒風(fēng)險(xiǎn)為33.3%。21q21q平衡易位攜帶者的后代100%均是三體征患兒，攜帶者不宜生育。

預(yù)后

10年前患者平均壽命只有16.2歲，近年來(lái)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料顯示患者平均壽命54歲。

13三體綜合征

1960年P(guān)atau首先描述本病，故又稱為Patau綜合征。新生兒中的發(fā)病率約為1：25 000，女性明顯多于男性。

臨床表現(xiàn)

患兒的畸形和臨床表現(xiàn)要比21三體性嚴(yán)重得多。顱面的畸形，耳位低，耳廓畸形，頜小，其它常見多指(趾)，手指相蓋疊，足跟向后突出及足掌中凸，形成所謂搖椅底足。男性常有陰囊畸形和隱睪，女性則有陰蒂肥大，雙陰道，雙角子宮等。腦和內(nèi)臟的畸形非常普遍，如無(wú)嗅腦，心室或心房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，多囊腎、腎盂積水等，由于內(nèi)耳螺旋器缺損造成耳聾。

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智力發(fā)育障礙見于所有的患者，而且程度嚴(yán)重，存活較久的患兒還有癲癇樣發(fā)作，肌張功力低下等。

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細(xì)胞遺傳學(xué)及遺傳咨詢

80%的病例為游離型13三體，核型為46，XX(或XY)，+13，其余的則為嵌合型或易位型。嵌合型一般癥狀較輕，易位型通常以13和14號(hào)羅氏易位居多，患者有一條t(13q14q)易位染色體，核型為46，-14，+t(13q14q)，其結(jié)果是多了一條13號(hào)長(zhǎng)臂，當(dāng)雙親之一是平衡易位攜帶者時(shí)，因?yàn)榻^大多數(shù)異常胎兒均流產(chǎn)死亡，產(chǎn)出患兒的風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)5%或1%。如果雙親之一為13q13q易位攜帶者，由于只能產(chǎn)生三體或單體的合子，流產(chǎn)率達(dá)100%

病因及預(yù)后

與13三體發(fā)和表關(guān)的因素所知甚少，母親高齡可能是原因之一，患兒母親的平均年齡為31.6歲，父親的平均年齡為34.6歲。此外，有資料表明，79%病例妊娠于寒冷季節(jié)(9-2月)，45%的患兒在出生后一個(gè)月內(nèi)死亡，90%在6個(gè)月內(nèi)死亡，存活至3歲者少于5%，平均壽命為130天。

18三體綜合征

1960年Edward等首先描述，故又稱為Edward綜合征(Edward syndrome ).18三體性導(dǎo)致嚴(yán)重畸形，在出生后不久死亡。發(fā)病率約1：3500-8000新生兒。但在某些地區(qū)或季節(jié)明顯增高，達(dá)到1：450-800。患兒中女性：男性比為4：1。

13三體綜合征

臨床表現(xiàn)

患兒出生時(shí)體重低，平均僅2243g,發(fā)育如早產(chǎn)兒，吸吮差，反應(yīng)弱，頭面部和手足有嚴(yán)重畸形，全身骨骼肌發(fā)育異常，胸骨短，骨盆狹窄，臍疝或腹股溝疝，腹直肌分離等。手的畸形非常典型，約1/3患者為通貫掌。下肢最突出的是搖椅底足，拇趾短，向背側(cè)屈起。外生殖器畸形比較常見的有隱睪或大陰唇和陰蒂發(fā)育不良等。95%的病例有先天性心臟病，如室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等，這是死亡的重要原因。腎畸形，腎盂積水也很常見。患兒智力有明顯缺陷，但因存活時(shí)間很短，多數(shù)難以測(cè)量。

細(xì)胞遺傳學(xué)

80%患者核型為47，XY(或XX)，+18;另10%患者為嵌合體，即為46，XY(或XX)/47，XY(或XX)，+18;其余為各種易位，主要是18號(hào)與D組染色體的易位。雙親是平衡易位攜帶者而導(dǎo)致18三體征者很少。

預(yù)后

患兒大多在2-3個(gè)月內(nèi)死亡，平均存活71天，只有極個(gè)別病人超過(guò)兒童期。嵌合型的存活期比較長(zhǎng)。

其他染色體三體綜合征

比較重要的有8號(hào)、22號(hào)三體綜合征等。都伴有明顯的發(fā)育畸形和智力低下。

單體及部分單體綜合征（常染色體異常）

整條常染色體的丟失通常是致死的，因而極為罕見，但確有小染色體(如21號(hào))完全丟失的報(bào)告。由于易位、環(huán)形成或缺失導(dǎo)致的染色體部分單體則比較多見。現(xiàn)以5q-綜合征，即貓叫綜合征為介紹如下。

貓叫綜合征(5q-綜合征)為最見的缺失綜合征，其發(fā)病率估計(jì)為1：50000，女性多于男性。患嬰的哭叫聲非常似小貓的咪咪聲，故得名。

患者的染色體缺失片段大小不一。癥狀主要由5p15的缺失引起。畸變多數(shù)是新發(fā)生的。由染色體片段的單純?nèi)笔?包括中間缺失)的占80%，不平衡易位引起的占10%，環(huán)狀染色體或嵌全體則比較少見，由親代染色體重排導(dǎo)致的5p-綜合征不多見。

如何預(yù)防

近年來(lái)，政府加大對(duì)出生缺陷的篩查診斷的投入。2016年，寶雞市產(chǎn)前篩查中心落戶市婦幼保健院，產(chǎn)前篩查項(xiàng)目中包含中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查，篩查常見染色體異常疾病，以及神經(jīng)管缺陷（腦積水、脊柱裂等），這兩類疾病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)，可在產(chǎn)前診斷中心及遺傳實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行診斷。

因此，要重視產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷，嚴(yán)格按照產(chǎn)科機(jī)構(gòu)的檢查流程，科學(xué)、合理地按階段進(jìn)行篩查，或者適應(yīng)癥者進(jìn)行診斷。特別是分娩年齡在35歲以上的高齡孕婦與上文提到的幾種常見疾病的發(fā)生密切相關(guān)，一定要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

特別提示

如果您有關(guān)于婦幼健康方面的任何問(wèn)題想要了解咨詢，隨時(shí)給廣播寶雞FM934微信公眾號(hào)留言，小編將會(huì)幫大家聯(lián)系寶雞市婦幼保健院最權(quán)威的專家為您解答。

唐凱，副主任檢驗(yàn)師，遺傳優(yōu)生實(shí)驗(yàn)室主任及學(xué)科帶頭人，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)陜西分會(huì)委員及陜西省性學(xué)會(huì)委員，寶雞市有突出貢獻(xiàn)青年拔尖人才。曾獲寶雞市青年崗位能手等榮譽(yù)。

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本期編輯：明心

責(zé)任編輯：冬萍