遺傳優(yōu)生檢測(cè)的意義(遺傳優(yōu)生檢查項(xiàng)目)

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2022-10-15
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自閉癥到底是養(yǎng)育不當(dāng)還是遺傳基因造成的？| 圖源：pexels.com

導(dǎo) 讀

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一項(xiàng)旨在研究自閉癥（即孤獨(dú)癥譜系障礙 Autism Spectrum Disorder，以下簡(jiǎn)稱自閉癥）遺傳機(jī)制的大型研究為何引發(fā)多重爭(zhēng)議?自閉癥譜系的兩端——極端神經(jīng)多樣性人士和重度自閉癥家庭如何各持己見，而真正自閉遺傳研究的進(jìn)展有哪些，利用基因篩查對(duì)自閉癥進(jìn)行預(yù)防和淘汰有可操作性嗎？

撰文 | 丫丫爸爸

責(zé)編 | 劉楚

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2021年8月，由英國(guó)劍橋大學(xué)自閉癥學(xué)者 Simon Baron-Cohen 等發(fā)起的大型自閉癥研究萬人譜系項(xiàng)目（Spectrum 10K）正式啟動(dòng)。這個(gè)項(xiàng)目旨在收集1萬名自閉癥人士和他們家庭的基因和生理學(xué)心理學(xué)數(shù)據(jù)，試圖找到遺傳因素和環(huán)境因素對(duì)自閉癥機(jī)制的影響，同時(shí)了解影響自閉癥人士生活質(zhì)量的一些共同障礙[1]。

然而，這個(gè)計(jì)劃投資3百萬英鎊、迄今為止英國(guó)招募規(guī)模最大的自閉癥項(xiàng)目剛剛啟動(dòng)，就遭到自閉癥社區(qū)、特別是極端神經(jīng)多樣性人士反對(duì)。原因是他們認(rèn)為這個(gè)研究的目的是為了預(yù)防和清除自閉癥，從而消滅自閉癥群體，是優(yōu)生學(xué)（Eugenicis）運(yùn)動(dòng)的翻版[2]。

在西方文化的語(yǔ)境下，優(yōu)生學(xué)特指由達(dá)爾文的表弟弗朗西斯·高爾頓（Francis Galton）于1883年在他的著作中首次提出的概念[3-4]。在優(yōu)生學(xué)思潮的影響下，美國(guó)在1896年首次通過法律禁止一部分被認(rèn)為劣質(zhì) 的人群結(jié)婚、生育；希特勒曾在信中將優(yōu)生學(xué)書籍稱為我的圣經(jīng)，并在掌權(quán)后將美國(guó)優(yōu)生計(jì)劃擴(kuò)展到對(duì)遺傳缺陷人群進(jìn)行安樂死，僅 T4行動(dòng) 就屠殺了將近25萬的成人與兒童[35]。

優(yōu)生學(xué)是人類歷史上的巨大人道災(zāi)難。

因此，將萬人譜系項(xiàng)目與優(yōu)生學(xué)相聯(lián)系，是非常嚴(yán)重的指控。Simon Baron-Cohen 兩次代表Spectrum 10K項(xiàng)目組發(fā)表聲明并向自閉癥社區(qū)道歉，聲明他們的研究沒有優(yōu)生學(xué)的目的。但反對(duì)聲囂起，2021年9月10日，Baron-Cohen宣布暫停這個(gè)英國(guó)最大的自閉癥遺傳學(xué)研究項(xiàng)目[2]。

自閉癥到底是養(yǎng)育不當(dāng)還是遺傳基因造成的？

自約翰霍普金斯大學(xué)的 Leo Kanner 在1943年第一次診斷自閉癥以來，自閉癥的成病機(jī)制始終是個(gè)謎題，是先天還是后天（Nature or Nurture），是環(huán)境還是基因?qū)е拢恢睜?zhēng)論不休。

Kanner最初認(rèn)同自閉癥是與生俱來的，但他后來又認(rèn)為，父母的養(yǎng)育造成了孩子的自閉癥，這導(dǎo)致在20世紀(jì)50到70年代，自閉癥的冰箱媽媽假說曾經(jīng)風(fēng)靡一時(shí)。該假設(shè)指責(zé)是由于媽媽的養(yǎng)育不當(dāng)，給孩子幼小的心靈造成了創(chuàng)傷，沒有了依戀，于是孩子建立了一個(gè)空洞的城堡——自閉癥，來保護(hù)自己不被冷漠的媽媽所傷害[5]。

冰箱媽媽假說給自閉癥家庭造成了無數(shù)的傷害。現(xiàn)年89歲的 Audrey Flack 是美國(guó)現(xiàn)代史上杰出的藝術(shù)家，在1962年她的女兒被診斷有嚴(yán)重的自閉癥后，盡管她深愛著自己的孩子，卻被所有人指責(zé)和鄙視，連丈夫也拋棄了她[6-7]。

養(yǎng)育一個(gè)自閉癥孩子本來就要付出比常人更多的努力，而被指責(zé)自己是造成孩子自閉癥的源頭，無疑讓自閉癥父母、尤其是媽媽更加痛苦。

這種觀念今天依然普遍存在，雖然早已被科學(xué)證明其錯(cuò)誤：

長(zhǎng)期以來，同卵、異卵雙胞胎一直被用來研究疾病和殘障等到底是先天還是后天（Nature or Nurture）造成的，在遺傳學(xué)的研究上有著特殊的地位。

1977年，英國(guó)兒童精神病學(xué)教授的 Michael Rutter 和他的助手 Susan Flostein 通過調(diào)查英國(guó)的自閉癥雙胞胎數(shù)據(jù)，首次開啟了自閉癥的遺傳學(xué)研究。在他們之后，北歐、美國(guó)密蘇里州和日本等國(guó)家和地區(qū)的雙胞胎數(shù)據(jù)都得到了與 Michael Rutter 相似的結(jié)果：在基因一致的同卵雙胞胎中，同時(shí)有自閉癥的比例在70-95%之間，而在基因不完全一致的異卵雙胞胎中，這個(gè)數(shù)據(jù)是10-30%[8]。

自閉癥雙胞胎研究結(jié)果有力證明了自閉癥與遺傳基因有關(guān)，也從科學(xué)推翻了自閉癥冰箱媽媽的荒誕假設(shè)，但這種假說所帶來的負(fù)面影響至今無法消除。

自閉癥寬泛譜系障礙的兩端

在支持萬人譜系項(xiàng)目（Spectrum 10K）研究的自閉癥家庭看來，這項(xiàng)研究與上述遺傳學(xué)研究一樣有助于人類更加了解自閉癥，原因是重度自閉癥人士需要研究、干預(yù)、治療和預(yù)防。

但從神經(jīng)多樣性觀點(diǎn)看來，自閉癥可以理解為是一種殘疾，一種障礙，是人與人的不同，也是神經(jīng)的一種多樣性表現(xiàn)——就如同生物多樣性一樣。

事實(shí)上，神經(jīng)多樣性本身并不是一個(gè)神經(jīng)學(xué)或者生物學(xué)的定義，但神經(jīng)多樣性的提出，對(duì)于防止自閉癥人士被歧視、霸凌和污名化，建立一個(gè)尊重、接納和包容的環(huán)境，以及認(rèn)識(shí)自閉癥人士本身的社會(huì)價(jià)值有著重要的意義[9]。

可以說，神經(jīng)多樣性的提出，讓自閉癥變成了一個(gè)寬泛的譜系。在譜系一端，有自閉癥自我倡導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（ASAN）的創(chuàng)始人 Ari Neeman，他畢業(yè)于哈佛大學(xué)法學(xué)院，2009年被奧巴馬委任加入美國(guó)國(guó)家殘障委員會(huì)[10]，是詮釋自閉癥神經(jīng)多樣性的代表人物；而在譜系的另一端，有像Alicia Mesa的兒子——重度自閉癥患兒。

Alicia活躍于自閉癥社群，近期她在全國(guó)重度自閉癥委員會(huì)（NCSA）網(wǎng)站的博客中這樣寫道：對(duì)我和我兒子來說，自閉癥意味著毫無希望的生活，意味著自傷、攻擊性行為、混亂嘈雜、日夜無眠以及沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和被親朋好友疏遠(yuǎn)。[11]

顯而易見，當(dāng)譜系兩端的人士都走向極端的時(shí)候，對(duì)待自閉癥的遺傳學(xué)研究上，就出現(xiàn)了完全截然相反的兩種意見。

極端神經(jīng)多樣性人士指責(zé)道，像萬人譜系項(xiàng)目這種試圖發(fā)現(xiàn)自閉癥的生物學(xué)機(jī)制，明確自閉癥基因基礎(chǔ)的研究，等同于對(duì)自閉癥進(jìn)行生物學(xué)選擇，有試圖消滅自閉癥群體的潛在風(fēng)險(xiǎn)，也就是優(yōu)生學(xué)的翻版。他們認(rèn)為，即使研究者本人并無此意，也很難保證在未來的某一天，研究數(shù)據(jù)不會(huì)落入某些極端科研人員或者政治人物手中，而造成人道災(zāi)難[12]。

因而，Spectrum 10K 項(xiàng)目一經(jīng)啟動(dòng)，就在社交媒體上遭到極端神經(jīng)多樣性人士的強(qiáng)烈攻擊，后者于9月3日發(fā)起簽名活動(dòng)，呼吁取消該項(xiàng)目。活動(dòng)在2周內(nèi)征集到了5000人簽名[14]。

迫于壓力，Simon Baron-Cohen在9月4日發(fā)表聲明，將研究項(xiàng)目目標(biāo)修改為提高自閉癥人士的生活質(zhì)量。但到9月10日，他再次代表項(xiàng)目組道歉，宣布暫時(shí)中止這個(gè)項(xiàng)目并將與自閉癥群體就研究的范圍和方法進(jìn)行更深入的對(duì)話[2]。

極端神經(jīng)多樣性人士的聲音越來越大，帶來的負(fù)面效應(yīng)之一就是擠壓著譜系另一端——如果說，誰最迫切期待治愈、預(yù)防自閉癥的話，很可能就是像Alicia這樣的重度自閉癥孩子的媽媽。

所以，在Spectrum 10K遭受質(zhì)疑后，Alicia等一些重度自閉癥人士的父母也公開站出來反擊神經(jīng)多樣性人士[11]。

Alicia在上述博文中指出，像她兒子這樣的重度自閉癥人士，與那些坐在電腦前，寫計(jì)算機(jī)程序、發(fā)推特的自閉癥人士不一樣。重度自閉癥人士需要研究、干預(yù)、治療和預(yù)防，而Spectrum 10K項(xiàng)目的啟動(dòng)，可以幫助了解自閉癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)、基因機(jī)制和環(huán)境因素，幫助人們了解那些可能提高自閉癥和其他障礙的風(fēng)險(xiǎn)，注意孕期衛(wèi)生，從而達(dá)到預(yù)防自閉癥的目的，并不是臭名昭著的優(yōu)生學(xué)。

自閉癥遺傳學(xué)研究中的優(yōu)生學(xué)擔(dān)憂與實(shí)際進(jìn)展

事實(shí)上，神經(jīng)多樣性人士的擔(dān)憂并非空穴來風(fēng)，類似的事歷史上也確實(shí)發(fā)生過。據(jù)醫(yī)學(xué)史學(xué)者 Herwig Czech 考證，二戰(zhàn)期間當(dāng)漢斯·阿斯伯格首先診斷出阿斯伯格綜合征（自閉癥譜系中較為溫和的一種）后，他就曾經(jīng)在德國(guó)納粹分子的授意下，將自己診斷出來的阿斯伯格人士集中起來進(jìn)行消滅[13]。

因此，自閉癥的遺傳學(xué)研究確實(shí)存在優(yōu)生學(xué)方面的擔(dān)憂。其中一個(gè)觀點(diǎn)認(rèn)為，過度解讀自閉癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)、強(qiáng)調(diào)某家族的自閉癥基因，從而造成對(duì)自閉癥家庭，甚至整個(gè)家族的歧視，是真正的優(yōu)生學(xué)擔(dān)憂。

例如，在優(yōu)生學(xué)背景下，1927年，美國(guó)高等法院在Buck訴Bell案中，裁定州政府有權(quán)利強(qiáng)行給佛吉尼亞的女子 Carrie Buck 做絕育手術(shù)，以防止她的殘障基因繼續(xù)遺傳下去[29]。

當(dāng)時(shí)的大法官Holmes有一句著名的判詞，一家三代智力障礙，已經(jīng)足夠糟糕的了——在自閉癥的遺傳學(xué)研究中，如果有人得出一家三代都有自閉癥基因，已經(jīng)足夠糟糕的了的結(jié)論，不是沒有可能的。

2021年5月，美國(guó)費(fèi)城Drexel大學(xué)教授 Brian Lee 等人收集了丹麥1980到2012年出生的170萬人的家族（包括父母、兄妹、祖父母、叔叔阿姨和表兄妹）的發(fā)育障礙數(shù)據(jù)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，得出結(jié)論：有發(fā)育障礙的家族，后代有自閉癥的幾率是普通家庭15倍。[30]

這項(xiàng)研究很快遭到質(zhì)疑，有人指出：根據(jù)Lee的研究，一個(gè)大家族，如果祖孫三代中有任何障礙，他們一家是不是都不應(yīng)該結(jié)婚生子呢？如果父母有個(gè)嚴(yán)重自閉癥的兒子，那么健康的女兒是不是就不應(yīng)該談結(jié)婚、生子？

這項(xiàng)研究本身也并不嚴(yán)謹(jǐn)。Brian Lee從北歐公開的基因數(shù)據(jù)庫(kù)揀選了一些數(shù)據(jù)，但被人指出，這其實(shí)用簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)分析就可以進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，而作者偏偏使用時(shí)髦的機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning），使自己看起來更加先進(jìn)，更加可信，更加炫酷——Brian Lee 自己也在推特上承認(rèn)，這篇論文被拒稿無數(shù)次，最后只好在文章標(biāo)題上寫了時(shí)髦的機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning）字眼，才被接受發(fā)表。

就像極端神經(jīng)多樣性人士在反對(duì)萬人譜系項(xiàng)目中提到的：誰也無法控制收集的數(shù)據(jù)最后被誰得到，進(jìn)行怎么樣的分析，得到什么樣的結(jié)論，被什么樣的人所利用。

但站在譜系的另一端，我們也必須清楚看到，遭受質(zhì)疑和值得擔(dān)憂也許是科學(xué)研究進(jìn)程的必然過程。相比起因?yàn)閾?dān)憂數(shù)據(jù)被濫用而粗暴一刀切的做法，自閉癥遺傳研究的成果也不應(yīng)該被忽略，畢竟其他很多疾病（包括神經(jīng)性疾病）的機(jī)理也是通過分析大規(guī)模遺傳數(shù)據(jù)獲得的。

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自閉癥能夠被篩查和預(yù)防么？

包括Spectrum 10K項(xiàng)目在內(nèi)的自閉癥遺傳研究，都明確以研究自閉癥基因機(jī)制為目的。除了數(shù)據(jù)濫用的可預(yù)見性擔(dān)憂爭(zhēng)議，另一個(gè)核心問題是，當(dāng)前是否存在利用基因篩查對(duì)自閉癥進(jìn)行預(yù)防和淘汰的可操作性？

答案也許是否定的。

這要從梳理自閉癥遺傳學(xué)研究進(jìn)展說起。Rett綜合征是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，在美國(guó)精神病學(xué)會(huì)出版的精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)DSM-IV中被認(rèn)為是一種嚴(yán)重的自閉癥形式。1999年，Huda Zoghbi研究小組就發(fā)現(xiàn)，確診Rett綜合征的孩子，在他們的MCEP2基因上會(huì)有變異，而MECP2表達(dá)的蛋白質(zhì)在大腦發(fā)育中非常重要，因而推導(dǎo)出，MECP2基因變異可能就是Rett的基因機(jī)制[15-16]。

為了進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)更多可能的自閉癥基因變異， 2014年，全球最大的自閉癥倡導(dǎo)組織——自閉癥之聲（Autism Speaks）與谷歌公司合作啟動(dòng)了MSSNG項(xiàng)目，目前已經(jīng)收集了上萬規(guī)模人群的基因信息[18]。

非營(yíng)利性慈善機(jī)構(gòu)西蒙基金會(huì)（Simons Foundation）在2016年也開啟了規(guī)模更大的SPARK項(xiàng)目，目前已經(jīng)收集了近3萬人的基因數(shù)據(jù)[19]。

然而，這兩個(gè)大型基因數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，并沒有像預(yù)期的一樣，發(fā)現(xiàn)非常明確的自閉癥基因，反而使基因研究變得越來越復(fù)雜。2015年，項(xiàng)目研究人員估計(jì)，大概有65個(gè)基因的變異與自閉癥有關(guān)。2018年，這個(gè)數(shù)字就增加到了102，2019年184，2021年255個(gè)。

有人估計(jì)，與自閉癥相關(guān)的基因可能有上千個(gè)[20-25]。可以這么理解：自閉癥是一種廣泛性發(fā)育障礙，而發(fā)育是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，單個(gè)關(guān)鍵基因的嚴(yán)重突變也許會(huì)導(dǎo)致發(fā)育障礙，但更多情況下發(fā)育障礙是許多單基因變異疊加造成的。

唐篩是孕檢中的一項(xiàng)重要的基因檢測(cè)，如果類比唐篩，會(huì)發(fā)現(xiàn)篩查自閉癥要困難和復(fù)雜得多。唐氏綜合征的特征是染色體異常，即多了一條21號(hào)染色體[26]，如果將人的2-3萬個(gè)基因比作一本2-3萬頁(yè)的書，唐篩是檢查那本書是否多了幾百頁(yè)，而篩查自閉癥就有點(diǎn)像找書中的錯(cuò)別字，而且你不知道，是需要找一頁(yè)書中的錯(cuò)別字，還是100、1000頁(yè)。

最新的研究還發(fā)現(xiàn)，染色體中非編碼部分的變異同樣對(duì)自閉癥的機(jī)制有重要影響[27]。這對(duì)于篩查自閉癥而言，就像你還沒有看完那2-3萬頁(yè)書，卻突然發(fā)現(xiàn)，還有另一整套叢書要看。

此外，基因測(cè)序的誤差依然存在。比如，2012 年，SHANK1被發(fā)現(xiàn)是自閉癥高風(fēng)險(xiǎn)基因，能夠解釋約占比 0.04% 的自閉癥人士的基因機(jī)制。然而2019 年，中國(guó)吉林大學(xué)的學(xué)者在重復(fù)試驗(yàn)中，并沒有發(fā)現(xiàn) SHANK1 與自閉癥有相關(guān)性[28]。

再如，MECP2基因的變異也曾被認(rèn)為是Rett綜合征的基因基礎(chǔ)，但是近來又有發(fā)現(xiàn)，CKDL5和FOXG1的變異，對(duì)于Rett的機(jī)制也很重要[29]。

可以說，當(dāng)前的自閉癥遺傳研究仍處于相對(duì)早期的階段，利用基因篩查達(dá)到優(yōu)生學(xué)目的仍屬于一種想象和對(duì)未來可能性的擔(dān)憂。

結(jié)束語(yǔ)

自閉癥遺傳學(xué)的研究爭(zhēng)論由來已久，而英國(guó)萬人譜系項(xiàng)目（Spectrum 10K）的啟動(dòng)，無疑將這種爭(zhēng)論觸發(fā)到了極點(diǎn)。

三個(gè)月寶寶舌苔厚白是怎么回事66 ℃寶寶舌苔為什么又白又厚呢？我家寶寶之前也有這情況,剛開始以為是吃奶時(shí)留在上面的,后來好多天了都不見消,還越來越多,仔細(xì)一看原來是長(zhǎng)了很

目前來看，持正面態(tài)度的一方堅(jiān)持認(rèn)為優(yōu)生學(xué)不是自閉癥遺傳學(xué)研究的目標(biāo)，并且通過研究了解自閉癥的遺傳規(guī)律，會(huì)更有針對(duì)性地幫助自閉癥群體。

而來自神經(jīng)多樣性認(rèn)識(shí)的反對(duì)意見也指出了真正的優(yōu)生學(xué)擔(dān)憂——真正令人擔(dān)心的是，如何更好地分析理解并應(yīng)用遺傳學(xué)的數(shù)據(jù)。很難保證，在未來，沒有極端的科研人員和政治人物，濫用MSSNG，SPARK和未來的Spectrum 10K得到的數(shù)據(jù)，作出瘋狂的事情。

2021年1月，冰島的deCODE genetics公司發(fā)表在Nature Genetics的研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎在胚胎期時(shí)就平均累積了5.2個(gè)基因突變的差異，最多可達(dá)100個(gè)基因變異[33]。這個(gè)變異的數(shù)量，比起人類的染色體來說，也許不算很大，但是也可能就是這些變異，將自閉癥的特質(zhì)推到了極限，形成自閉癥診斷。

這也從一定程度上說明，沒有一個(gè)家族的遺傳是完美的。最瘋狂的優(yōu)生學(xué)的年代，美國(guó)密西西比州Triplett家族被公認(rèn)為是精英家族，但他們的繼承人 Donald Triplett 卻成為全世界第一個(gè)被診斷有自閉癥的人[34]。

可以預(yù)見的是，在當(dāng)前，甚至將來很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，自閉癥遺傳研究尚不能完全解釋自閉癥的生物學(xué)機(jī)制，將自閉癥作為神經(jīng)多樣性的一種存在可能是當(dāng)前對(duì)自閉癥的最好解釋和保護(hù)。

（感謝錢文峰博士對(duì)本文的審閱）

參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）

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31. Castelbaum L, Sylvester CM, Zhang Y, Yu Q, Constantino JN. On the Nature of Monozygotic Twin Concordance and Discordance for Autistic Trait Severity: A Quantitative Analysis. Behav Genet. 2020, 50(4), 263-272.

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33.https://www.nature.com/articles/s41588-020-00755-1

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35.悉達(dá)多·穆克吉《基因傳》，中信出版社，2017.

制版編輯|盧卡斯

來源：知識(shí)分子

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?1歲以內(nèi)的寶寶能吃醋嗎一般來說，嬰幼兒輔食添加都是從糊狀食物慢慢發(fā)展為手工制作的細(xì)碎食物，隨著年齡的增加，孩子的食物添加由稀到稠，質(zhì)地從糊狀到顆粒再到完整的食物。對(duì)于一歲以內(nèi)的寶寶來說，預(yù)防過敏、食物易消化才是最重要的。

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