近日，《臨床腫瘤學(xué)》發(fā)布了「聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤」一文，現(xiàn)整理如下，供大家參考學(xué)習(xí)。

　　惡性淋巴瘤(以下簡稱淋巴瘤)是一組起源于造血淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。歐美國家淋巴瘤發(fā)病率為 7. 8～18. 4/10 萬。

　　2012 年我國發(fā)布的腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示，淋巴瘤在我國發(fā)病率約為6. 68/10 萬，男性高于女性，居常見惡性腫瘤的第 8 位，占全部癌癥發(fā)病的 2. 34% 。每年我國大約有 10 萬例新發(fā)淋巴瘤患者，且每年仍以較高的速度遞增，已經(jīng)成為中國人健康的重大殺手。

　　HL 占淋巴瘤的 9% ～10%，在國外有 15～34 歲和 50 歲以后兩個發(fā)病高峰。在我國一般認(rèn)為沒有類似國外的雙峰現(xiàn)象，主要為年輕患者。近三十年來 HL 的發(fā)病率呈現(xiàn)穩(wěn)定緩慢上升的趨勢。NHL 發(fā)病率高于 HL，約占淋巴瘤的 90%，發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的發(fā)病率較高。

　　1988 年至 1992 年我國發(fā)病率為2～5/10 萬，1993 年至 1997 年發(fā)病率為 3～6/10 萬，1997 年至 2012 年發(fā)病率為 6. 68/10 萬。觀察發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率增高多見于 60～70 歲的老年患者。過去的 20 年中，NHL 患者的中位年齡在升高。老年NHL 患者可能患有嚴(yán)重的合并癥(如冠心病、糖尿病等)，使治療的選擇更加復(fù)雜。

　　多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種以骨髓中漿細(xì)胞異常增生并產(chǎn)生克隆性免疫球蛋白以及骨骼為特征的惡性腫瘤性疾病，發(fā)病率居血液腫瘤的第 3 位，僅次于白血病、淋巴瘤。

　　我國 MM 的中位發(fā)病年齡為 60 歲，明顯低于歐美中位發(fā)病年齡 72 歲。男性與女性之比約 2∶1，發(fā)病率為 1～3/10 萬。隨著對骨髓瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的認(rèn)識不斷深入，新型靶向藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療的應(yīng)用使 MM 治療有效率得以提高，期逐漸延長。

　　HL 常用一線治療方案為ABVD 方案，治療效果較好，遠(yuǎn)期率也比較高，到目前治愈率可達(dá) 80%以上。NHL 常用一線治療方案為 CHOP 及類 CHOP 方案，B 細(xì)胞淋巴瘤CHOP±Ｒ 方案的 10 年率可達(dá) 68%，部分患者可達(dá)到臨床治愈，而 T/NK 細(xì)胞淋巴瘤整體預(yù)后相對較差。

　　Dann 等研究表明化療強度是影響化療效果的預(yù)測因素，對于接受 CHOP 方案治療的患者，劑量強度在中位平均劑量以上患者的 5 年率優(yōu)于中位平均劑量以下患者(80% vs．32%)，但這種獲益在聯(lián)合利妥昔單抗以后似乎變得不太明顯。

　　兩項隨機臨床試驗報告比較了 Ｒ-CHOP-21 和劑量密集型 Ｒ-CHOP(CHOP-14)的數(shù)據(jù)。研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合化療 Ｒ-CHOP-14 方案并未改善患者預(yù)后，這可能與化療毒性不能耐受相關(guān)。事實上，隨著淋巴瘤治愈率明顯提高，治療時首要考慮的因素往往是平衡療效與如何減少其長期治療的毒性，尤其是年輕患者與老年患者。

　　在淋巴瘤的治療中，繼發(fā)性癌癥、心臟損傷、甲狀腺功能減退和生育功能障礙是患者長期較嚴(yán)重的遲發(fā)性不良反應(yīng)，尤以心臟損傷為重。而在誘發(fā)心臟損傷的因素中，縱隔放療和蒽環(huán)類藥物化療是發(fā)生心臟疾病的最高因素;患者在初期可能無明顯癥狀，但這種心臟毒性通常在治療結(jié)束 5～10 年后方表現(xiàn)出來，并且心衰一旦發(fā)生，目前尚無有效救治手段。

　　對于左心室功能不全的彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤或老年虛弱患者，需要充分評估蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。

　　目前，MM 尚不能治愈，幾乎所有的 MM 患者最終將復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)的間隔會越來越短。因此對于 MM 的治療，控制疾病進(jìn)展和延長患者至關(guān)重要。此外，由于復(fù)發(fā)患者的基線情況復(fù)雜，對化療耐受性好是治療得以繼續(xù)的保障，因此在選擇方案時需要更多地平衡療效和耐受性。

　　傳統(tǒng)化療主要是含蒽環(huán)類藥物的 VAD 方案。但隨著蛋白酶體劑以及免疫調(diào)節(jié)劑等新藥的出現(xiàn)，MM 患者的緩解率明顯提高;以阿霉素為代表的傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物與之聯(lián)合具有協(xié)同作用，能進(jìn)一步提高患者的緩解率和延長患者的。

　　對于合并有髓外漿細(xì)胞瘤浸潤的骨髓瘤患者，有研究表明應(yīng)用含聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素(PLD)聯(lián)合新藥化療方案的有效率可達(dá) 50%以上，且不良反應(yīng)可以耐受，未增加心臟和腎臟的毒性，為伴髓外浸潤的患者提供了一個可選擇的治療策略。

　　總而言之，無論是淋巴瘤，還是 MM，化療均為最重要的治療手段，其一線化療方案大多數(shù)為多藥聯(lián)合方案。其中，傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物———蒽環(huán)類藥物因其出色的療效，目前仍然廣泛應(yīng)用于淋巴瘤和MM 治療。

　　蒽環(huán)類藥物療效肯定，但以嚴(yán)重的心臟毒性而著稱。這種心臟毒性可以分成急性、慢性和遲發(fā)性 3 類。多數(shù)患者在給藥后較快發(fā)生心肌損傷，且隨著時間的延長愈加明顯。

　　2013 年的 1 篇 meta分析文獻(xiàn)顯示，49 017 例接受過傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療的患者，隨訪的中位時間為 9 年，亞臨床心臟損傷發(fā)生率為 17. 9%，有癥狀的臨床心臟損傷發(fā)生率為6. 3%。

　　傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān);但研究表明低劑量傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，一些接受低劑量阿霉素治療的患者在長期隨訪時發(fā)現(xiàn)有心功能的異常。

　　Mulrooney 等進(jìn)行了一項大型腫瘤治療的心臟毒性回顧性臨床研究，在完整收集的14 358份問卷的患者中(所有腫瘤患者均在兒童或青少年時期確診并治療，其中 3899 例患者有姐妹/兄弟)，對比接受過蒽環(huán)治療的患者與其未接受治療的兄弟/姐妹的心臟狀況。

　　結(jié)果顯示，接受蒽環(huán)類化療藥物治療累積劑量＜250 mg/m2的患者中發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分別為 2. 4%、1. 3%、1. 6%、1. 4%;接受蒽環(huán)類藥物治療累積劑量＞250 mg/m2的患者中發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分別為 5. 2%、1. 1%、1. 8%、2. 3%;所有患者的累積心臟疾病發(fā)病率達(dá)17. 2%。

　　且研究結(jié)果表明，蒽環(huán)類藥物累積治療劑量在 250 mg/m2以上者，嚴(yán)重心臟疾病發(fā)病率是未用蒽環(huán)藥物治療者的 2～5 倍，處于生長發(fā)育期的兒童和青少年腫瘤患者在接受蒽環(huán)類藥物治療時面臨更大的心臟疾病風(fēng)險。

　　越來越多的研究，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從首次應(yīng)用時就有可能出現(xiàn)，呈進(jìn)行性加重，且不可逆。鑒于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物嚴(yán)重的遠(yuǎn)期心臟毒性，從患者長期獲益考慮，對于可以獲得長期的患者均需要更加關(guān)注蒽環(huán)類藥物的遠(yuǎn)期心臟毒性。選用幾乎無心臟毒性的新型蒽環(huán)類藥物—PLD，不失為一種更好的選擇。

　　1. PLD 藥效藥代學(xué)研究 脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙小囊，是具有單個或多個雙層磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂。從1965 年 Bangham 發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體后，1971 年 Gregoriadis 和 Ｒymen 首次報道將脂質(zhì)體作為藥物載體，上世紀(jì) 80 年代末脂質(zhì)體開始作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的有效載體。

　　但早期脂質(zhì)體阿霉素因穩(wěn)定性差、藥物易滲漏、儲存期限短、組織靶向性差和易被 ＲES 迅速清除等因素應(yīng)用受限。直到 PLD 問世，其在傳統(tǒng)脂質(zhì)體外經(jīng)聚乙二醇(PEG)修飾，PEG 高度親水性，可血漿蛋白吸附，調(diào)理于脂質(zhì)體表面，減少 ＲES 的吸收，逃避免疫系統(tǒng)的攔截，延長藥物體內(nèi)的循環(huán)時間。

　　PLD 改變了普通阿霉素在體內(nèi)的代謝分布，大量實驗 PLD 具有以下 6 個方面的作用:

　　(2)減少阿霉素對正常組織的毒性，特別是對骨髓和心肌的毒性，可以減少脫發(fā)的發(fā)生;

　　臨床研究結(jié)果顯示，阿霉素由普通注射劑改為聚乙二醇化脂質(zhì)體制劑后，其較普通阿霉素的清除率降低(1∶93. 86)，半衰期延長至 55～70 h;血漿中 93%～98%的阿霉素以聚乙二醇化脂質(zhì)體形式存在。

　　評判脂質(zhì)體最重要的指標(biāo)是其粒徑大小與均一程度。粒徑過大的脂質(zhì)體易被體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞清除，粒徑過小又達(dá)不到靶向富集、降低不良反應(yīng)的目的。研究顯示平均粒徑在 100～200 nm 可以顯著改善藥物在體內(nèi)的組織分布。

　　通過 EPＲ 效應(yīng)(增強的高通透性和滯留效應(yīng))，藥物持續(xù)向腫瘤組織聚集使得腫瘤組織內(nèi)藥物濃度超出正常組織藥物濃度 20 倍，部分甚至達(dá)到 60 倍，顯著增強了抗腫瘤活性同時也降低了對正常組織的毒性，包括心臟毒性、脫發(fā)及骨髓。

　　根據(jù)國內(nèi)外用藥經(jīng)驗，PLD 可用作實體瘤或血液系統(tǒng)腫瘤的一線化療，包括淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤等。

　　2. PLD 與普通阿霉素的對比臨床研究 在一項PLD 與普通阿霉素一線單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究中，分別入選 254 例和 255 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，相應(yīng)接受 PLD 50 mg/m 2 (每 4 周 1 次)和普通阿霉素 60 mg/m2(每 3 周 1 次);研究結(jié)果顯示，兩組的無進(jìn)展期(6. 9 個月 vs． 7. 8 個月)、總期(21 個月 vs． 22 個月)及總反應(yīng)(OＲ)率(33%vs． 38%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　安全性方面，針對 PLD 的心臟毒性研究至少 1 年的 MUGA 隨訪評估中，PLD 組、阿霉素組分別有10、48 例患者達(dá)到方案的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)心臟毒性標(biāo)準(zhǔn)。

　　并且，PLD 組 10 例達(dá)到LVEF 心臟毒性標(biāo)準(zhǔn)的患者中，無 1 例出現(xiàn)心力衰竭(CHF) 的癥狀和體征;而阿霉素組 48 例達(dá)到LVEF 心臟毒性的患者中，有 10 例出現(xiàn) CHF 癥狀和體征。

　　兩組均有 2 例患者出現(xiàn) CHF 臨床表現(xiàn)，但LVEF 無下降，阿霉素組出現(xiàn)心臟毒性的性比PLD 組高 7 倍。總之，PLD 組出現(xiàn)心臟毒性的性顯著低于傳統(tǒng)阿霉素組。

　　除心臟毒性外，PLD 和阿霉素的毒性反應(yīng)譜也有所差異。PLD 組的脫發(fā)發(fā)生率(20%)僅為阿霉素組(66%)的 1/3;更為重要的是，傳統(tǒng)阿霉素組有54%的患者出現(xiàn)完全脫發(fā)，而 PLD 組僅為 7%。

　　與傳統(tǒng)阿霉素治療組相比，PLD 組的常見毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度減輕，例如惡心(53% vs． 37%)、(31%vs． 19%)和中性粒細(xì)胞減少(10% vs． 4%)。PLD 最常見的不良反應(yīng)是手足綜合征(HFS，又稱掌跖痛性紅斑，PPE)，Ⅲ級 17%，Ⅳ級 0，但因 PPE 停止治療的僅占 7%。

　　該項研究提示，作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線 mg/m2，3 周 1 次)表現(xiàn)出相同的有效性，同時又能明顯降低心臟毒性的性，降低脫發(fā)、惡心和的發(fā)生率。

　　推薦 Ｒ-CDOP(利妥昔單抗 + 環(huán)磷酰胺 +PLD+ 新堿 + 潑尼松)作為彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一線治療方案之一。PLD 在彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療上取得了較好的治療效果。

　　Martino 等對 33 例中位年齡 74 歲的老年彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行的一項臨床研究中，采用 PLD 為基礎(chǔ)的 CDOP 方案(環(huán)磷酰胺、PLD、新堿、潑尼松)進(jìn)行治療，其中有 49%的患者獲得完全緩解(CＲ)，客觀有效率為 64%; WHO 血液學(xué)毒性 Ⅲ度 6 例，Ⅵ度 15 例，粒細(xì)胞減少癥Ⅲ～Ⅳ度 21 例，未發(fā)生有臨床意義的心功能損傷。

　　。結(jié)果顯示，OＲ 為 76%，其中 CＲ 率占 59%，治療前后心臟情況無明顯差異;2 年的無事件率(EFS)和總率分別為 65. 5%和 68. 5%，未發(fā)生治療相關(guān)死亡; Ⅲ～ Ⅳ度粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為 86%和 3%，LVEF 和血清肌鈣蛋白-1 水平在整個治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的變化。

　　PLD 為基礎(chǔ)的CHOP 方案具有較低的不良反應(yīng)和很好的耐受性，且有效率接近 100%。（2） 蕈樣肉芽腫/Sezary 綜合征(MF/SS) 指南指出，PLD、吉西他濱可作為治療 MF/SS 的一線治療方案之一，包括 PLD、吉西他濱、HDAC 劑和普拉曲沙(低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量)。

　　Wollina 等一項 PLD 單藥治療 34 例復(fù)發(fā)性或難治性皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)的多中心臨床研究，其 OＲ 率 為 88. 2%，不 良 事 件 發(fā) 生 率 為41. 2%，且大部分為暫時性或程度較輕微的反應(yīng)。

　　Quereux 等開展的 PLD 治療進(jìn)展性或難治性 MF 或 SS 的多中心臨床研究提示，PLD 在難治性和進(jìn)展性 CTCL 患者中具有一定療效以及較低的不良反應(yīng)率，同樣支持該項推薦。

　　（3） 復(fù)發(fā)或難治性 HL 推薦 GVD 方案為復(fù)發(fā)或難治性 HL 二線化療方案之一。

　　Bartlett 等報道的Ⅰ～ Ⅱ期組合研究 GVD 方案中未接受和接受干細(xì)胞移植組的 OＲ 率分別為61%和 75%;常規(guī)治療后復(fù)發(fā)組和移植后復(fù)發(fā)組的4 年 EFS 分別為 52%和 10%，兩組總率分別為70%和 34%。主要劑量性毒性為黏膜炎和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，與 HL 的其他化療方案相比療效相當(dāng)且不良反應(yīng)減少。

　　（1） DVD 方案(PLD+ 新堿 + 地塞米松)為MM 初治方案之一 Ｒifkin 等一項非劣效性臨床試驗中，初診的活動性 MM 患者(192 例)隨機接受DVD 方案或 VAD 方案(新堿 + 阿霉素 + 地塞米松)，主要研究終點為療效和毒性。結(jié)果顯示，兩組的客觀療效、無進(jìn)展期、總期均相似;然而，DVD 方案比 VAD 方案的毒性更低。

　　（2） PD 方案作為難治/復(fù)發(fā) MM 一線治療 一項針對復(fù)發(fā)、難治性 MM 國際Ⅲ期臨床試驗(646例)的回顧性數(shù)據(jù)顯示，與單用硼替佐米相比，聯(lián)合用藥可顯著延長中位疾病進(jìn)展時間(9. 3 個月 vs．6. 5 個月);采用聯(lián)合治療使得中位緩解期由 7. 0 個月延長至 10. 2 個月。

　　朱軍、高玉環(huán)等開展的臨床研究“多美素、環(huán)磷酰胺、新堿、潑尼松(CDOP)±利妥昔單抗治療老年或患有心血管疾病的彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤”現(xiàn)已入組 171 例，老年(≥60 歲)患者63. 8%，患心血管疾病 74. 5%，多數(shù)難以耐受標(biāo)準(zhǔn) CHOP 方案。

　　該研究顯示，老年患者的療效并未受年齡影響，與標(biāo)準(zhǔn)CHOP±Ｒ 方案的療效相當(dāng)，與國外類似的臨床研究結(jié)果相似。多美素(通用名:鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液)常見不良反應(yīng)有骨髓、黏膜炎、手足綜合征、胃腸道反應(yīng)、輸注反應(yīng)以及心臟毒性等。

　　除心臟毒性外，該研究允許對臨床常見化療反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防或?qū)ΠY治療。入組患者的主要不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞計數(shù)降低，3～4 級發(fā)生率為 43. 6%，但是僅 4. 1%的化療周期因此治療延遲;輸注反應(yīng) 4例，口腔黏膜炎 3 例，但均未影響患者的后續(xù)治療。

　　通過 LVEF 和心電圖檢測未發(fā)現(xiàn)患者有明顯心臟功能受損，亦未出現(xiàn)手足綜合征，可能與多美素的劑量較低以及糖皮質(zhì)激素的使用有關(guān);無治療相關(guān)死亡事件。該項研究結(jié)果多美素替代標(biāo)準(zhǔn) CHOP方案中的蒽環(huán)類藥物治療初治 DLBCL 的療效顯著，不良反應(yīng)明顯降低。

　　楊清明等改良 MOPP 方案，用多美素替代甲基芐肼治療復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤，共入組 36 例患者，既往接受過平均 12 周期的化療，并伴有多臟器受累。結(jié)果顯示，總有效率為 66. 7%，其中 7 例獲CＲ(19. 4%)，17 例 PＲ(47. 2%)，中位隨訪時間為9. 6 個月(1. 8 ～ 21. 4 個月)，中位無進(jìn)展期為10 個月。

　　主要不良反應(yīng)為骨髓，可能與患者均為復(fù)發(fā)難治、多臟器受累、既往多次化療以及部分行骨髓自體移植及放療影響造血相關(guān)。本項研究結(jié)果表明，MVDP 方案治療難治復(fù)發(fā) HL 是有效而安全的，尚需開展長期隨訪以了解患者的長期受益和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)情況。

　　王昭等采用 DEP 方案(多美素 + 依托泊苷 +甲強龍)作為難治復(fù)發(fā) HLH 的方案。該研究入組 63 例患者，其中 29 例為淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合癥(HLH)，總反應(yīng)率為 76. 2% (淋巴瘤相關(guān)HLH 的總反應(yīng)率為 75. 7%)，完全緩解率為 27%，部分緩解率49. 2%，中位期為 28 周。

　　該研究結(jié)果顯示，DEP 方案是一種有效的用于難治性 HLH 的治療方案，可能成為治療向病因治療過渡的橋梁。目前一項關(guān)于 DEP 方案治療HLH 的多中心、前瞻性、隨機對照研究正在進(jìn)行中(ChiCTＲ-IPC-14005514)，以期進(jìn)一步論證 DEP 方案的有效性、安全性。

　　PLD 是更安全的蒽環(huán)類藥物，在降低心臟毒性方面以及增加患者耐受性方面已經(jīng)得到。但是國際上還沒有關(guān)于 PLD 最佳劑量的臨床研究，特別是在聯(lián)合化療方案中。因為 PLD 與傳統(tǒng)阿霉素體內(nèi)分布與代謝發(fā)生了根本性改變，二者沒有標(biāo)準(zhǔn)換算關(guān)系，導(dǎo)致不能根據(jù)傳統(tǒng)阿霉素的用量換算PLD 的用量。

　　2015 年 PLD 治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識推薦的劑量也是主要參照臨床試驗中采用的劑量。為了探索 PLD 聯(lián)合治療的最佳劑量，郭曄、曹軍寧等設(shè)計了劑量爬坡試驗。目前已經(jīng)完成Ⅰ期研究，正在進(jìn)行Ⅱ期研究。該研究共入組 21 例患者，多美素劑量按 30 mg/m

　　、35 mg/m2、40 mg/m2、45 mg/m2劑量遞增。結(jié)果顯示，45 mg/m 2 組的 3 例患者中，2 例出現(xiàn)劑量性毒性(均為 3 度口腔黏炎);40 mg/m 2 組共入組 12 例患者，其中 1 例出現(xiàn)劑量性毒性，為肺炎伴 4 度中性粒細(xì)胞下降。

　　所有劑量組中，最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(19 例，90. 4%)、口腔黏膜炎(8 例，38. 1%)、皮疹(2 例，9. 5%)、輸液相關(guān)反應(yīng)(3 例，14. 3%)、血紅蛋 白 下 降 ( 4 例，19. 0%)、ALT 升 高 ( 4 例，19. 0%)，肌鈣蛋白升高和室性心律失常各 1 例。最常見的 3 ～ 4 級毒性為中性粒細(xì)胞下降(10 例，47. 6%)和口腔黏膜炎(2 例，9. 5%)。

　　因此，在聯(lián)合環(huán)磷酰胺、新堿和強的松的治療方案中，多美素的最大耐受劑量推薦 40 mg/m

　　(2)器官功能低下，紐約心臟協(xié)會(NYHA)評分認(rèn)定Ⅱ級以下(尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心臟毒性風(fēng)險高危因素)的患者;

　　根據(jù)推薦劑量和患者的體表面積確定 PLD 的使用劑量，使用 5%葡萄糖注射液稀釋。取用 PLD 時應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎并戴手套，若藥液與皮膚或黏膜發(fā)生接觸，立即用肥皂水清洗;不得與其他藥物混合使用。

　　因阿霉素由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，肝功能不全患者的 PLD 給藥量要減少;血清膽紅素12～30 mg/L 者用常用劑量 1/2，血清膽紅素＞30mg/L 者用常用劑量 1/4。腎功能不全患者無需調(diào)整 PLD 的使用劑量。

　　PLD 起始給藥速率應(yīng)不大于0. 3 mg/min，若 10～30 min 無不良反應(yīng)，剩余藥物可在 60 min 內(nèi)給藥完畢。對 PLD 有滴注反應(yīng)的患者，應(yīng)進(jìn)行如下調(diào)整:總劑量的 5%應(yīng)在開始的 15 min緩慢滴注。

　　若患者可以耐受且無反應(yīng)，接下來 15 min的滴注速度可以加倍;若仍可耐受，滴注可以在之后的1 h 內(nèi)完成，總滴注時間為90 min(前10 min 內(nèi)滴速 5～10 滴/min)。可以在滴注之前預(yù)防性使用地塞米松或抗組胺類藥物。

　　文獻(xiàn)報道 PLD 的主要不良反應(yīng)包括黏膜炎、PPE、胃腸道反應(yīng)、超敏反應(yīng)、骨髓以及心臟毒性，其中骨髓最常見;黏膜炎和PPE 是 PLD 的主要劑量毒性。

　　PPE 的發(fā)生率在實體瘤為 18% ～49%，在血液腫瘤中發(fā)生率比較低，一般為 5%左右，與該藥的劑量強度有關(guān)。PLD的重度骨髓發(fā)生率較傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物低，心臟毒性仍然較常見，但與普通蒽環(huán)類藥物相比，發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯下降，目前尚無確切的劑量。

　　心臟損害: PLD 使用前及治療期間應(yīng)定期復(fù)查心電圖 QＲS 復(fù)合波、超聲心動圖或多孔動脈造影術(shù)(MUGA)。

　　骨髓: 每次 PLD 用藥前必須檢測血細(xì)胞計數(shù)。當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1000/mm 3 時，可同時加用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。

　　PPE: 一般患者在 PLD 治療≥6 周會出現(xiàn)這種反應(yīng)。該反應(yīng)與 PLD 劑量和用法有關(guān)，通過延長給藥間期 1～2 周或減量后得以緩解。多數(shù)患者 1～2周后會消除，可使用糖皮質(zhì)激素及多種維生素。極少數(shù)嚴(yán)重患者可能需要停藥。

　　口腔黏膜炎: 不影響治療，無需調(diào)整劑量，可以在化療過程中服用維生素 C、維生素 B2 和維生素B6;當(dāng)影響患者飲食能力時，可延長給藥間期。

　　傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物目前依然廣泛地用于治療各種血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，可以與其他化療藥物及靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，其骨髓和心臟毒性等不良反應(yīng)嚴(yán)重了臨床應(yīng)用。PLD 的心臟毒性、骨髓、脫發(fā)等不良反應(yīng)較傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物顯著降低，是傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的良好替代。

　　注：本文由中國臨床腫瘤學(xué)會抗淋巴瘤聯(lián)盟、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會制定，發(fā)布于《臨床腫瘤學(xué)》 2016 年第 12 期。