【35 under 35】風(fēng)采展示第二輪已經(jīng)開始啦！本輪正經(jīng)名叫“病例實(shí)戰(zhàn)分析”，不正經(jīng)名叫“互相”，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個(gè)有意思的病例，并就病例提出一個(gè)問題，形成一個(gè)病例庫！然后100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個(gè)非自己提供的病例進(jìn)行解讀并回答問題！最后，我們將呈現(xiàn)病例+別人的點(diǎn)評(píng)+病例提供者自己的點(diǎn)評(píng)，同步展示！

　　100位小伙伴已將自己的病例提交，并提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！

　　既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病及冠心病病史，否認(rèn)肝炎結(jié)核史，否認(rèn)外傷手術(shù)史，無食物藥物史。

　　強(qiáng)化ct（2016.2.25）：左上肺不規(guī)則結(jié)節(jié)，鄰近縱隔內(nèi)輕度腫大淋巴結(jié)，考慮腫瘤性病變。

　　ECT（2016.2.24）：骨骼多發(fā)異常示蹤劑聚集區(qū)，考慮骨轉(zhuǎn)移病變，包括胸骨、11胸椎、骶骨。

　　此病例共有2位入圍選手點(diǎn)評(píng)，分別為61-徐雙兵、75-梁文華；病例提供作者為：25-岳東升。詳情如下：

　　該患者入院后診斷分期為：左肺腺癌IV期（腦、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移）EGFR L858R突變。基于現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)，EGFR突變的患者首選靶向治療（Ⅰ類），6個(gè)月后患者原發(fā)病灶較前增大，影像學(xué)評(píng)估為PD。

　　多項(xiàng)臨床研究已，EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌使用靶向藥物治療后中位PFS為9-11月，該患者6個(gè)月后原發(fā)病灶增大，考慮可能與伴隨TP53突變有關(guān)。患者一線EGFR-TKI靶向治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，再次取活檢示腺癌，NGS檢測(cè)示：EGFR 21號(hào)外顯子L858R突變伴20號(hào)外顯子T790M突變。目前的研究發(fā)現(xiàn)一代TKI獲得性耐藥的機(jī)制主要有：EGFR T790M突變（約占50%）、C-MET擴(kuò)增、病理學(xué)（為小細(xì)胞肺癌）等。該患者一代TKI治療后進(jìn)展再次活檢發(fā)現(xiàn)20號(hào)外顯子T790M突變。接下來的治療應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：1、應(yīng)進(jìn)一步完善上腹部CT及骨ECT檢查，明確是否為局部進(jìn)展；2、患者PS評(píng)分及是否有相關(guān)臨床癥狀(咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難)。如為局部進(jìn)展，可考慮繼續(xù)一代EGFR-TKI治療+局部放療（2A類）。但根據(jù)2017年最新NCCN指南，病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)T790M陽性的患者可直接推薦三代TKI泰瑞沙靶向治療（Ⅰ類）。如患者完善檢查后明確為快速進(jìn)展，推薦泰瑞沙靶向治療（Ⅰ類）。

　　該患者再次活檢基因檢測(cè)示EGFR T790M突變。根據(jù)2017發(fā)表在N ENGL J Med上的AURA3研究結(jié)果，一線M陽性的患者使用泰瑞沙的中位PFS 為10.1月，而培美曲塞+鉑類化療的中位PFS 為4.4月，泰瑞沙應(yīng)用于T790M陽性的患者顯著優(yōu)于化療，因此該患者不推薦化療。此外，目前的研究表明免疫治療用于EGFR突變的人群療效較差，可能與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）較少有關(guān)。該患者如只有肺部原發(fā)病灶進(jìn)展，可考慮加上局部治療如射波刀放療，劑量可為3×15Gy或5×10Gy。

　　該患者為年輕（非吸煙？）女性，完善影像學(xué)檢查及穿刺活檢后，確診為左上肺腺癌伴縱隔淋巴結(jié)、腦、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移，cT1N2M1c，IVb期，EGFR基因21號(hào)外顯子L858R突變型。一線接受特羅凱治療，骨轉(zhuǎn)移病灶予擇泰及局部姑息放療對(duì)癥處理，一線顱內(nèi)及顱外病灶PR-confirm，維持治療6個(gè)月后肺部原發(fā)灶PD，顱內(nèi)病灶未見PD，骨轉(zhuǎn)移病灶情況未見描述。再次活檢發(fā)現(xiàn)T790M耐藥突變。

　　首先這是一個(gè)臨床上非常具有代表性的案例，診療過程規(guī)范合理，而且極具爭(zhēng)議性。針對(duì)下一步的處理方案，關(guān)鍵依據(jù)是進(jìn)展模式以及腫瘤本身的生物學(xué)行為。眾所周知，根據(jù)腫瘤控制時(shí)間、癥狀變化及腫瘤負(fù)荷演變等因素，可以將EGFR-TKI治療失敗的模式大致分為三類，快速進(jìn)展，緩慢進(jìn)展以及局部進(jìn)展【1】；一般來講，快速進(jìn)展換藥，緩慢進(jìn)展繼續(xù)使用原TKI，局部進(jìn)展則可以考慮放療、消融等局部干預(yù)措施，本病例的主要鑒別點(diǎn)正在于此。本病例接受TKI治療過程中，原發(fā)灶在取得最佳療效后2個(gè)月出現(xiàn)明顯增大，而其他病灶未見明顯變化（腦部病灶無變化，淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移灶情況未描述），從僅有的資料來看，屬于單個(gè)病灶的快速進(jìn)展，并且確認(rèn)耐藥機(jī)制為T790M突變。

　　基于這個(gè)判斷進(jìn)行分析，首先，由于其屬于比較快速的進(jìn)展，而且一線特羅凱的療效維持時(shí)間較短（6個(gè)月，遠(yuǎn)低于10-12個(gè)月的中位PFS，高豐度的TP53突變是快速耐藥的原因之一，符合以往的觀察【2】），因此可以判斷單純繼續(xù)使用原TKI無法控制原發(fā)病灶。其次，由于只有原發(fā)灶出現(xiàn)增大（骨病灶未見描述，暫認(rèn)為穩(wěn)定），不排除存在病灶間異質(zhì),，其他病灶未出現(xiàn)T790M耐藥，對(duì)EGFR-TKI仍然，因此可以考慮進(jìn)行放療等局部處理，并繼續(xù)使用特羅凱以保持對(duì)其他病灶的，而且有體外實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)報(bào)道EGFR突變的腫瘤細(xì)胞包括引入T790M突變后均對(duì)電離輻射較【3】，因此這是一種合理的選擇。當(dāng)然，僅對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行局部干預(yù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)是局部其他病灶在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，導(dǎo)致局部處理失去意義，尤其是該患者腫瘤細(xì)胞較為活躍的背景下（TP53突變豐度大于50%，TP53雜合性缺失現(xiàn)象【4】，增殖速度及變異較快）。另外在使用EGFR-TKI的基礎(chǔ)上加入靶區(qū)位于肺部的放療，是否會(huì)增加間質(zhì)性肺炎的發(fā)生也應(yīng)該考慮。

　　另外一種治療策略是換藥，我的選擇是直接換用泰瑞沙（AZD9291）。作為第三代的EGFR-TKI，AZD9291的特點(diǎn)在于能夠高度選擇性地EGFR突變體而且不受T790M的影響。在AURA3的III臨床研究當(dāng)中，泰瑞沙已經(jīng)被在T790M陽性的一代TKI耐藥患者中，療效明顯優(yōu)于化療[5]，也已經(jīng)獲得了全球大部分國(guó)家包括中國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市。本病例中使用AZD9291的優(yōu)勢(shì)在于，通過再次活檢的組織進(jìn)行NGS明確原發(fā)病灶的耐藥機(jī)制為T790M陽性，未合并其他諸如cMET擴(kuò)增、PIK3CA突變等讓細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI抵抗的耐藥機(jī)制。可以預(yù)想AZD9291能夠迅速取得控制，而且其對(duì)EGFR通本身的也非常強(qiáng)，能夠繼續(xù)有效其余的病灶。因此換用泰瑞沙是一種比較有把握的方案。目前泰瑞沙已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市，而且有慈善贈(zèng)藥計(jì)劃及分期支付等活動(dòng)，總體負(fù)擔(dān)可以接受。在這種背景下，換用化療則首選，因?yàn)槟[瘤發(fā)展相對(duì)迅猛，需要盡快EGFR通，沒有太多的空間去試錯(cuò)，不妨留到后線使用。另外以抗PD-(L)1為主的免疫治療對(duì)本病例預(yù)期不能取得很好的療效，因?yàn)镋GFR突變患者的腫瘤突變負(fù)荷低，產(chǎn)生的新抗原少，免疫源性低，不容易引起T細(xì)胞的識(shí)別，目前抗PD-(L)1治療單藥的療效很差，而且價(jià)格昂貴，國(guó)內(nèi)也未正式上市。

　　此外，這個(gè)病例的前期診療過程也有幾個(gè)值得討論的點(diǎn)。初次診斷是直接使用了二代測(cè)序技術(shù)（NGS）。誠(chéng)然，NGS有其獨(dú)一無二的價(jià)值，能夠讓我們對(duì)腫瘤的特性有一個(gè)更全面的評(píng)估，正如此案例中，NGS發(fā)現(xiàn)了EGFR突變外合并有TP53突變，提示我們?cè)摶颊呤褂肨KI的PFS可能較短，需要密切，但另一方面，如果僅僅出于制定診療策略，考慮到性價(jià)比，則未必需要直接使用NGS，常規(guī)的方法明確EGFR突變+ALK及ROS1融合已經(jīng)足夠。而耐藥時(shí)使用NGS，價(jià)值則非常大，因?yàn)槟退帣C(jī)制非常多，傳統(tǒng)方法難以媲美NGS的全面性。另外一個(gè)討論點(diǎn)是一線方案的選擇，在已經(jīng)預(yù)期病人（合并TP53突變）使用一代EGFR-TKI的PFS會(huì)較短的情況下，是否考慮聯(lián)合方案，比如間插化療（FASTACT2模式）或聯(lián)合抗血管生成治療（A+T模式），通過增加的力度從而延長(zhǎng)一線的控制時(shí)間。此外，耐藥后的再次活檢方式，穿刺活檢是常規(guī)做法，另外是否考慮使用目前在晚期肺癌中已經(jīng)非常成熟的液體活檢NGS尋找耐藥機(jī)制，以盡可能避免穿刺可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)（病灶靠近縱隔大血管）？

　　對(duì)于這個(gè)單純?cè)�發(fā)灶T790M耐藥快速進(jìn)展的案例，我認(rèn)為“局部放療+原TKI繼續(xù)維持”和“直接換AZD9291”的治療策略均是合理的選擇，而我個(gè)人傾向于后者。最后提一點(diǎn)個(gè)人想法，臨床病例討論的吊詭之處在于，所有病人都是獨(dú)一無二的，而且任何選擇都無法放在同一時(shí)空下重復(fù)比較，因此不存在絕對(duì)的優(yōu)劣；而且考慮到全程管理，不同治療選擇之間的關(guān)系更是錯(cuò)綜復(fù)雜，比如本病例即使選擇了局部處理模式，假如短期內(nèi)失敗亦可換用AZD9291，因此選擇何種模式會(huì)帶來最優(yōu)的延長(zhǎng)，更是難以預(yù)測(cè)。在這個(gè)階段，作為臨床醫(yī)生，面對(duì)每一個(gè)個(gè)體時(shí)，只能立足于循證醫(yī)學(xué)的，根據(jù)自身對(duì)疾病的理解和判斷，慎重地進(jìn)行個(gè)體化的決策。或許將來，高質(zhì)量的真實(shí)世界大數(shù)據(jù)，能夠?yàn)槲覀冞M(jìn)一步指明道。

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